A principios del siglo XX, la nación Osage se hizo rica tras encontrar petróleo en su territorio. Sin embargo, los invasores blancos no tardaron en extorsionar y robar todo el dinero que pudieron de la comunidad nativo-americana, hasta finalmente recurrir al asesinato, provocado una importante investigación por parte del FBI. Basada en una historia real y contada a través del romance entre Ernest Burkhart (Leonardo DiCaprio) y Mollie Kyle (Lily Gladstone), Los asesinos de la luna es una épica policial western en donde el amor se cruza con una traición indescriptible.